“僵尸基因”可能是大象很少死于癌症的原因

寿命越长，患癌症的几率就越高，接近 100%。此外，体型越大，患癌症的几率也越大——体内的细胞越多，意味着发生突变并促使肿瘤生长的机会就越多。这在比较同一物种（包括人类）内的个体时是正确的，但当研究人员比较不同物种的癌症发病率时，这种趋势就不攻自破了——我们把这个谜团称为“佩托悖论”。大象是地球上最大的哺乳动物之一，因此从数学上讲，它们患癌症的几率应该是人类的 100 倍。然而，这种重达 8 吨的动物死于癌症的几率徘徊在 5% 左右，而人类的比例为 11% 至 25%。这是怎么回事？是代谢率？是能够寄生于其他肿瘤的肿瘤？还是某些基因？

不出所料，答案取决于基因。几十年来，我们都知道编码一种名为 p53 的蛋白质的基因是一种关键的肿瘤抑制因子。这种蛋白质指导人体对受损 DNA 的反应，并阻止这些细胞分裂（否则这些细胞的突变可能会赋予其不受控制的增殖能力）。p53 问题会导致多种不同类型的癌症，影响大脑、结肠、肝脏、骨骼和其他身体部位。几年来，我们还知道，虽然人类只有一个 p53 基因拷贝，但大象却有惊人的 20 个，这将有助于使细胞系统对受损 DNA 更加敏感，并优先考虑细胞死亡，而不是试图修复受损的遗传密码。大象正在为抗击癌症的斗争带来一把基因枪。

然而，癌症并不是由一两个单一因素驱动的，而是由整个系统网络共同作用以促进或抑制癌症。事实证明，不仅仅是 p53 基因的集合让大象对癌症具有如此强大的保护作用。负责 p53 研究的团队之一进一步确定，另一种名为 LIF6 的基因让大象在对抗癌症方面具有更独特的优势。

“我们很好奇大象是否拥有更多具有肿瘤抑制功能的基因拷贝，包括已知的肿瘤抑制基因 LIF，”芝加哥大学进化生物学家、新发现的共同研究者文森特·林奇 (Vincent Lynch) 表示，本周在《细胞报告》上发表了该研究报告。“我们把重点放在 LIF6 上，因为据我们所知，它是唯一具有功能的额外拷贝。所有其他拷贝都已死亡。”

他用比喻的意思是“死亡”。故事是这样的：所有哺乳动物都携带 LIF 基因，该基因编码一种称为白血病抑制因子的物质，这是一种参与抑制细胞分化的细胞信号传导蛋白。人类和大多数哺乳动物一样，都有一个该基因的拷贝。

你可能已经猜到了，大象携带多个基因拷贝——准确地说是 10 个。经过 8000 万年的进化才创造出这些基因拷贝，但新版本缺少可以激活基因的特定 DNA 片段，这意味着它们只是呆在那里，就像死了一样。更正式地说，你可以称它们为假基因。

无论如何，在大象物种进化的某个阶段，这些基因拷贝之一 LIF6 莫名其妙地重新开启，原因尚不清楚。化石的 DNA 分析表明，乳齿象和猛犸象保留了 LIF6，而 Lynch 预计，当 p53 拷贝进化并开始自己的派对时，该基因就会开启。

林奇和他的合著者决定将 LIF6 称为“僵尸基因”，因为它的复活使其能够充当活细胞的杀手。“在这一点上，我们争论着称它为拉撒路基因，”林奇实验室的研究生兼研究的主要作者胡安·巴斯克斯说。“但‘僵尸基因’似乎更合适。”

在大象中，当细胞发生突变时，控制 p53 的基因序列就会被激活。这些蛋白质的存在会激活 LIF6，而这些 LIF6 蛋白质最终会攻击细胞线粒体，使有毒分子溢出到细胞的其他部分，加速死亡。

瓦兹奎兹说，这种基因复活通常极为罕见，尤其是对于一个功能是杀死细胞的基因来说。“如果不是因为其表达的非常特殊性——受 p53 调控——LIF6 很可能会在将僵尸基因传递给后代之前就杀死携带该基因的个体。”

犹他州大学儿科肿瘤学家 Joshua Schiffman 也曾研究过大象的癌症，但他没有参与这项研究，他认为这项研究的结果非常有趣。“在此之前我从未听说过僵尸基因，很高兴看到它与我们之前研究过的 p53 机制有关。LIF6 的复活可能在 5900 万年前就已发生。对于大自然来说，这是一个令人惊叹的漫长时期，可以修改和完善抗癌机制。”

但他强调，这些发现需要验证才能真正得到赞扬。由于我们无法在活象体内观察 LIF6 及其蛋白质的作用，因此该团队只能在实验室环境中对细胞本身进行观察，而这些蛋白质的行为在自然界中可能会以某些关键方式发生变化。此外，很可能还有其他基因影响 LIF6 的功能和作用。

“p53 是 LIF6 表达所必需的，”Vazquez 说。“然而，我们还发现降低 LIF6 水平并没有相应降低细胞死亡率，这告诉我们，这并不是 p53 应对 DNA 损伤杀死这些细胞的唯一方式。”

犹他大学癌症研究员 Lisa Abegglen 也指出了这项研究的一些方法细节问题，比如用于诱导 DNA 损伤和激活 p53 的药物浓度过高，并希望看到更多可靠的数据将 LIF6 与 DNA 损伤诱导的细胞凋亡联系起来。但和 Schiffman 一样，她认为这项研究是一个很好的开始。

研究结果最诱人的部分在于弄清楚它们对抗击人类癌症的意义。现在要弄清楚 LIF6 如何具体用于对抗人类癌症还为时过早，但 Schiffman 认为，新发现“提供了另一条研究途径，揭开了大自然如何减少癌症的谜团的另一部分，并可能帮助我们找到创造性的方法来治疗甚至有朝一日预防癌症。”例如，一种模仿 LIF6 功能的药物将对癌症的治疗和预防大有裨益。

希夫曼说：“大象长寿的潜在机制有很多。”该研究结果进一步扩大了我们未来对抗癌症的可能性范围。