这种芋螺的致命毒液可能是研制更好止痛药的关键

锥形蜗牛看起来不起眼，即使其五颜六色的外壳并不漂亮，但这些海底无脊椎动物却是海洋杀手。当鱼在附近游动时，这种长达 9 英寸的捕食者会慢慢地伸出舌头状的喙。转瞬之间，这种生物就会用鱼叉叉住食物，并向其注入麻痹性毒液。

哥本哈根大学生物分子研究员 Iris Bea Ramiro 说道：“一般来说，你不会想被芋螺蜇伤。”

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一些芋螺的毒刺对人类来说是危险的，有时甚至是致命的。但事实证明，这种化学混合物也可以变成止痛药。在今天发表在《科学进展》杂志上的一篇论文中，拉米罗和一组科学家从一种研究不足的深水芋螺中发现了一种独特的肽，这种肽显示出缓解疼痛的迹象。这种化合物有望成为未来治疗癌症、内分泌失调以及严重和慢性疼痛患者的止痛药。

毒液背后的化学反应

并非所有海螺都有毒腺，但芋螺却含有一种强力的混合物。注射毒液后，受害者会陷入兴奋性中毒休克状态，几秒钟内无法动弹。然后芋螺张开嘴吞噬整个猎物，让猎物缓慢而痛苦地死去。

“当我第一次看到它们攻击的视频时，我当时就想‘这到底是怎么回事？’”拉米罗说。“这条鱼看起来和蜗牛一样大，甚至更大。”

人们长期以来认为这种无脊椎动物的毒液是有毒的，但一系列新的研究表明，它可能具有令人惊讶的药用价值。

“长期以来，大多数人认为‘杀人蜗牛’的毒液主要由神经毒素组成。这不是一个准确的评估，”亨特学院化学和生物化学副教授、美国自然历史博物馆研究员曼德·霍尔福德 (Mandë Holford) 说。她补充说，已知的锥形蜗牛种类超过 1,000 种，但其中只有约 2% 的生活方式和毒液得到过仔细分析。

虽然霍尔福德没有参与《科学进展》的论文，但她表示，她和其他芋螺专家通过先前的研究了解到，芋螺的毒液中除了神经毒素外，还有“化学分子炸弹”。这些分子主要包括蛋白质和称为肽的短链氨基酸，它们擅长攻击动物或人类生理系统中的特定目标，以阻止某些功能，如运动和视觉。其中一些分子还可以阻止某些受体发出的疼痛信号，使它们成为治疗药物的首选。但芋螺的毒液中可能含有 200 多种不同的肽，因此挑战在于识别特定的化学物质以及它们如何帮助减轻疼痛。

芋螺的狩猎策略

“每个物种的毒液特征都不同，因此，你可能拥有一个包含成千上万种化合物的图书馆，等待你去发现，”拉米罗说。“关键是要找到一些有趣的东西。”

拉米罗说，观察不同种类的芋螺捕食策略以及猎物对毒液的反应，可以成为寻找新化学物质的有用起点。当她还是一名本科生时第一次了解芋螺时，她意识到许多种类的芋螺都位于她长大的菲律宾岛屿附近的热带水域。“我们在一些市场上看到浅水芋螺，并将它们与其他带壳腹足类动物一起用作食物，例如做汤。”拉米罗说。（当地人在食用之前会先煮熟这些动物，这可能会分解有毒成分。）这些贝壳在收藏家中也很受欢迎。在这项研究中，她与当地的菲律宾渔民合作，后者帮助团队捕获了芋螺物种的标本。这些属于Asprella分支的芋螺之前没有被仔细研究过，因为它们生活在 820 英尺深的海底，很难在实验室中将其打捞出来并存活下来。

芋螺捕鱼最常见的方法是使用电击枪和绳索策略，捕食者刺伤目标，用毒液使其丧失行动能力，然后在几秒钟内立即将其吞下。第二种是在少数物种中观察到的捕食网技术。捕食者像陷阱一样向水中释放一团看不见的毒液；当鱼游过毒液时，它们会迷失方向，更容易被捕获。

另一方面，阿斯普雷拉锥形蜗牛采用的策略是拉米罗和其他研究人员以前从未见过的。“被刺的鱼看起来很正常，四处游动，”她说。“大约一个小时后，它突然变得呆滞。”她说，当鱼落回海底时，就是蜗牛的晚餐时间了。

拉米罗的团队称这种策略为“伏击和评估”。与其他浅水芋螺的速效毒素不同，深水芋螺中的化合物引起的延迟麻痹暗示可能还有其他有趣的化学反应正在发生。为了进一步证明，拉米罗和她的同事提取了近亲芋螺的毒液，并分析了其分子组成。他们能够识别出一种名为 Consomatin Ro1 的特殊肽，它具有与生长抑素相似的结构和特性，生长抑素是人类和其他脊椎动物中发现的一种激素，可抑制细胞和其他部位的生长。

生长抑素之前曾被研究作为神经内分泌疾病的潜在候选药物，但它的半衰期很短，大约一到三分钟，拉米罗解释道。“这意味着它只能在体内停留一段时间，实际上没有效果，”她说。“许多制药公司已经开发出不同的生长抑素类似物，以延长半衰期。但当我们从芋螺中得到这种生长抑素的结构时，有趣的是，它不仅看起来像药物类似物，而且比生长抑素更稳定。”

研究人员随后将分离出的生长抑素肽注射到小鼠体内，发现它具有与锥形蜗牛的固定猎物相似的效果：缓慢失去平衡、嗜睡和持续约三个小时的镇静作用。研究人员发现，这种肽选择性地激活了五种生长抑素受体中的一种，从而引发脊椎动物的疼痛缓解效果，Ramiro 说。这表明“它不仅仅是生长抑素的相似之处”。

“当毒液混合在一起时，它会产生毒性，”拉米罗解释道。“但是一旦我们分离出各种成分，我们只需观察其中一种，就会发现它确实可以缓解疼痛。”

研究小组的发现“证实了这样的假设：即使是同一个物种，也没有两种毒液是相同的，”霍尔福德说。她指出，虽然他们鉴定的其他肽的序列仍需要通过完整的蛋白质分析进一步确认，但 consomatin 化合物的生物活性对于未来的药物来说是一个有希望的发现。

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目前，有几种受芋螺毒液启发的药物正在临床试验中，一种已经上市。处方药 Prialt 是基于芋螺物种中发现的一种化合物。Prialt于 2004 年获得美国食品和药物管理局批准，作为吗啡的非阿片类替代品。然而，这种药物的给药方式需要侵入性脊柱注射；霍尔福德的实验室目前正在研究一种更好的系统来在人体内循环芋螺肽。

“要找到（更好的）药物还有很长的路要走，但正如所有毒液衍生的类似物一样，我们知道它们是有效的，”霍尔福德说。“这些相对较小的无脊椎动物可以产生一种化学混合物，其中的生物活性分子在世界上任何实验室都无法比拟。如果我们想发现它们的化学秘密，就需要保护它们的生物多样性。”

拉米罗同意，关于药物的天然途径还有很多东西需要学习。

“芋螺已经优化了稳定的[分子]，”她说。“我们可以从它们身上学到很多东西，不仅仅是生物医学应用，还可以通过观察它们如何在环境中使用毒液来学习。”