这些受欢迎的宠物蜥蜴可能掌握着研究皮肤癌的关键

弗罗斯蒂先生不是雪人，也不是卖冰沙的公司，而是一只变异的豹纹壁虎，它或许能帮助我们更好地了解皮肤癌。2015 年，一位爬行动物饲养员注意到，其中一只豹纹壁虎比其他的要亮一些，背部和腿部呈黄色。这只壁虎因其独特的白色底色而被命名为“弗罗斯蒂先生”，后来又生下了数百只同样有相同图案的蜥蜴（被称为“柠檬霜”壁虎），这些蜥蜴在宠物购物者中大受欢迎。

但随着时间的推移，问题出现了：柠檬霜壁虎的皮肤上经常会出现硬化的白斑。有时，这些斑点甚至会扩大成大肿块，研究人员将其鉴定为由虹彩细胞组成的肿瘤，虹彩细胞是一种存在于昆虫、爬行动物、鱼类和两栖动物中的细胞，与皮肤颜色有关。加州大学洛杉矶分校的遗传学家郭龙华说，大约 80% 的柠檬霜壁虎会患上虹彩细胞瘤。

现在，郭和他的同事已经确定了可能造成柠檬霜变种独特颜色和肿瘤的基因。他们本周在《PLOS Genetics》杂志上发表了他们的研究成果。这些发现凸显了科学界通常忽视的动物基因研究的重要性，并为人类皮肤癌的研究提供了一种可能的新模型生物。

在研究柠檬霜之前，郭从未接触过壁虎。事实上，他几乎是偶然接触到他的研究对象的，偶然发现了一篇关于豹纹壁虎的文章，并“被它们的美丽外表所吸引”。这些生物经过几十年的繁殖，呈现出令人惊叹的多种颜色，从遗传学的角度来看，这令人兴奋，他说。“大自然色彩缤纷，”郭说，但“我们对​​颜色的形成方式了解得不够多。”

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哺乳动物的皮肤和皮毛颜色几乎完全由黑色素细胞（产生黑色素的细胞）决定，但许多其他动物都有不止一种颜色细胞，产生各种色素，导致皮肤和鳞片的颜色各异。例如，乌贼和章鱼等头足类动物至少有三种不同类型的细胞参与其华丽的色彩展示。除了哺乳动物的黑色素细胞外，动物颜色变化的遗传基础研究甚少。

为了找到决定柠檬霜皮肤颜色的基因，郭和加州大学洛杉矶分校的生物化学和遗传学教授列昂尼德克鲁格利亚克 (Leonid Kruglyak) 分析了爬行动物饲养者提供的记录，其中包含该群体中所有壁虎的特征信息以及每只动物之间的关系。

利用这一记录，研究人员确定了一种遗传模式。他们发现，饲养员饲养的一些豹纹壁虎看上去像 Frosty 先生，几乎是白色的，斑点较少，背部和腿部呈黄色。但其他一些壁虎的黄色甚至更多，延伸到头部和尾部，皮肤增厚，肿瘤发展更多。这组壁虎被称为“超级柠檬霜”。最后一组壁虎有标准豹纹壁虎的斑点，周围是米色皮肤。这种模式表明，柠檬霜特征可能可以追溯到单个突变基因，并且负责的突变基因是半显性的。这意味着，一个突变副本会导致壁虎特征的变化（颜色更黄、肿瘤生长、皮肤更厚），但两个突变副本会导致更明显的差异。

科学家将这三组壁虎分开，然后对它们的 DNA 进行测序和比较，寻找与预期遗传模式相匹配的基因。一旦他们确定了豹纹壁虎基因组的可疑区域，研究人员就会进入基因数据库，将其基因序列与其他已绘制好的动物基因组进行比较。通过与鸡、绿蜥蜴和人类进行比较，科学家们锁定了一种名为 SPINT1 的基因。这种 SPINT1 基因的突变形式被称为柠檬霜基因，似乎会导致柠檬霜皮肤以及肿瘤。

SPINT1 基因突变此前已被证明与皮肤黑色素瘤 (SKCM)（人类最危险的皮肤癌）的发展以及斑马鱼的肿瘤生长有关。

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但是，马萨诸塞大学遗传学家 Craig Ceol 表示，还需要进行后续研究来确认 SPINT1 与柠檬霜壁虎肿瘤之间的联系。Craig Ceol 以斑马鱼为模型研究黑色素瘤，他并未参与壁虎研究。Ceol 解释说，研究人员在方法和结论方面非常谨慎。不过他表示，通常情况下，在对更常用的模型动物进行类似的遗传研究中，下一步将是制作转基因壁虎——通过插入不同版本的基因并观察对肿瘤生长的影响来测试 SPINT1 的作用。“你插入一个正常的基因副本，然后你就不会再得肿瘤了。或者你可以纠正那里的突变，然后我们就不会再得肿瘤了，”他说。“但我认为这在壁虎身上真的很难做到。”

由于模型生物提供了广泛的信息和实验可能性，因此它们被用于研究人类生物学和疾病。“我们可以在模型生物上做很多实验，但显然不能在人身上做，”Ceol 说。“你可以做这些实验，让 [动物] 患上癌症，然后寻求治疗，或者研究癌症产生或扩散的过程。”

遗传学家通常将他们的工作重点放在几种常用的动物模型上，如小鼠、斑马鱼和果蝇。佐治亚大学发育遗传学家 Doug Menke 表示，豹纹壁虎不属于这些模型生物之一，而且在遗传学研究中根本不常用爬行动物。他与这项新发现无关，其研究重点是安乐蜥蜴。然而，Menke 认为豹纹壁虎是扩大遗传研究和公众理解的一个巨大机会。“标准的豹纹壁虎非常引人注目，我认为当你看到突变如何改变动物颜色或图案的图像时——没有什么比亲眼看到基因突变或基因变异可能导致的变化更令人激动的了。”

研究多种模式生物非常重要，Menke 说道，因为比较大量不同动物的基因可以让我们更多地了解世界，并可能帮助我们更好地了解我们自己的基因和疾病。他解释说，比较多个远亲物种可以“帮助你了解肿瘤形成和发展的哪些方面是单个物种所独有的，无论是人类还是壁虎，以及哪些方面是不同物种共有的。”他补充道，“如果你只研究一个物种来模拟人类疾病，你并不总是知道这个模型或人类疾病的替代物有多好。它有多相关？该疾病状态与人类状态有多相似？”

但直到最近，科学家们才有了研究非模式生物遗传学的工具。识别之前未研究过的动物的基因需要多年的基因组图谱绘制（例如人类基因组计划，该计划始于 1990 年，几周前才刚刚完成）。但现在，新方法已使科学家能够使用其他已绘制好图谱的基因组作为起点，进一步了解豹纹壁虎等不太了解的生物。从历史上看，遗传学研究的生物数量很少，“极大地限制了你可以观察和研究的各种现象”，克鲁格利亚克说。“令人兴奋的是，这些技术确实使这一过程变得民主化，并将其扩展到你可以研究的更广泛的物种。”

郭和克鲁格利亚克表示，由于 SPINT1 基因突变会导致人类和壁虎患癌症，因此爬行动物可以作为未来的潜在模型，研究治疗、预防或治愈黑色素瘤的方法。“我认为这表明壁虎可能是癌症和皮肤病的潜在模型系统，”Ceol 同意。例如，他说豹纹壁虎不仅可用于研究肿瘤的出现，还可用于研究转移或癌症扩散，这在其他动物身上很难研究。

新的发现表明，柠檬霜壁虎的 SPINT1 相关虹膜肿瘤可能具有转移性，因为研究人员记录了壁虎肝脏、口腔和皮肤上出现肿瘤的实例。不过，Ceol 指出，“它们还没有正式显示 [转移]。”他补充说，在壁虎器官上观察到的肿瘤可能仍然是皮肤肿瘤，需要进行基因分析才能确定。

Ceol 表示，目前他仍将坚持研究斑马鱼。“我不确定自己是否会去研究豹纹壁虎作为模型。”

他补充道：“斑马鱼的研究已经持续了很长时间，许多人已经开发出很好的技术。在斑马鱼系统中进行研究有很多优势。”

但郭希望继续探索豹纹壁虎的基因很长一段时间。他已经开始着手下一个分析其他颜色变体的项目。Ceol 说，在这个过程中，可能会发现其他具有医学重要性的基因。“可能还有其他类似的突变，”他解释道。

最后，郭希望他最近的发现能够推动其他遗传学家在研究中研究壁虎和其他非模式生物。“我只是希望人们能够利用我们的发现并推动它向前发展。”