我们为何会死：从低等蠕虫身上学到的基因知识

摘自Venki Ramakrishnan 所著的《我们为何死亡：衰老的新科学和永生的追求》，经 HarperCollins 旗下 William Morrow 出版社许可。版权所有 © 2024，Venki Ramakrishnan 所有。

虫子给我们的教训

我们都知道长寿家族。但基因对寿命的影响究竟有多大？一项针对 2,700 对丹麦双胞胎的研究表明，人类寿命的遗传性（定量衡量基因差异在多大程度上导致死亡年龄差异的指标）仅为 25% 左右。此外，这些遗传因素被认为是大量基因微小影响的总和，因此很难在单个基因水平上精确定位。当 1996 年丹麦进行这项研究时，一种低等蠕虫已经帮助推翻了这一观点。

这种低等的蠕虫就是土壤线虫，秀丽隐杆线虫，由悉尼·布伦纳引入现代生物学，布伦纳是该领域的巨人，以尖刻的言论而闻名。他出生并最初在南非接受教育，他的大部分富有成效的一生都在英国剑桥度过，之后，他在加利福尼亚和新加坡等世界各地建立了实验室，因此我们中的一些人评论说，布伦纳帝国永不落幕。他最初因发现 mRNA 而闻名。更广泛地说，他与弗朗西斯·克里克密切合作，研究遗传密码的性质以及如何读取它来制造蛋白质。当他和克里克认为他们已经解决了利用遗传信息制造蛋白质的基本问题时，布伦纳将注意力转向研究复杂动物如何从单个细胞发育而来，以及大脑和神经系统如何工作。

布伦纳认为秀丽隐杆线虫是一种理想的研究生物，因为它易于培养，繁殖周期相对较短，而且是透明的，因此你可以看到构成线虫的细胞。他在剑桥的 MRC 分子生物学实验室培训了许多科学家，并培养了一个研究秀丽隐杆线虫从发育到行为等各个方面的全球研究人员团体。他的同事中有生物学家约翰·苏尔斯顿，您将在第 5 章中遇到他。苏尔斯顿最了不起的项目之一是从单个原始细胞开始，精心追踪成熟线虫中大约 900 个细胞中的每一个细胞的谱系，这导致了一个意外的发现：某些细胞被编程为在特定的发育阶段死亡。科学家们继续确定了导致这些细胞在恰当的时间自杀的基因，以便生物体发育。

对于只有 900 个细胞的动物来说，这些蠕虫非常复杂。它们拥有一些与大型动物相同的器官，但形式更简单：口腔、肠道、肌肉以及大脑和神经系统。它们没有循环系统或呼吸系统。虽然线虫体型很小（只有大约一毫米长），但在显微镜下可以很容易地看到它们蠕动。它们是雌雄同体，既能产生精子，也能产生卵子，但秀丽隐杆线虫在某些条件下也可以进行无性繁殖。它们通常是群居的，但科学家发现了使它们变得反社会的突变。蠕虫以细菌为食，就像细菌一样，它们在实验室的培养皿中培养。它们可以无限期地冷冻在液氮的小瓶中，并在需要时简单地解冻和复活。

蠕虫通常可以存活几周。然而，当面临饥饿时，它们会进入一种名为“dauer” （与德语单词“忍耐”相关）的休眠状态，在这种状态下，它们可以存活长达两个月，然后在营养再次充足时再次出现。相对于人类的寿命，这相当于三百年。这些蠕虫不知何故设法延缓了正常的衰老过程。不过有一个警告：只有幼虫才能进入“dauer”状态。一旦动物经历青春期并成年，它们就不再有这种选择。

大卫·赫什在剑桥大学布伦纳手下做研究员时开始对秀丽隐杆线虫产生兴趣，后来加入科罗拉多大学教职后继续研究线虫。在那里，他收录了一位名叫迈克尔·克拉斯的博士后，后者想专注于衰老研究。

当时，人们认为衰老只是一种正常且不可避免的磨损过程，主流生物学家对衰老研究持鄙视态度。然而，情况开始发生变化，部分原因是美国政府担心人口老龄化。赫什回忆说，美国国立卫生研究院刚刚成立了国家老龄化研究所，他和克拉斯在该领域工作的动机至少有一部分是因为他们知道他们很有可能获得联邦资助。

赫什和克拉斯首先证明，根据许多标准，线虫在休眠状态下几乎不会衰老。接下来，克拉斯想看看他能否分离出寿命更长但不一定会进入休眠状态的线虫突变体。这将有助于他识别影响寿命的基因。为了快速生产出可以筛选长寿的突变体，他用诱变化学物质处理线虫。他最终得到了数千盘线虫，在德克萨斯州建立自己的实验室后，他继续研究这些线虫。1983 年，克拉斯发表了一篇论文，介绍了一些长寿的突变线虫，但最终他关闭了实验室，加入了芝加哥附近的雅培实验室。不过，在此之前，他将一批冷冻的突变线虫寄给了科罗拉多州的前同事汤姆·约翰逊，当时约翰逊在加州大学欧文分校工作。

通过对一些突变线虫进行近亲繁殖，约翰逊发现它们的平均寿命从 10 天到 31 天不等，由此他推断，至少在线虫中，寿命与遗传因素有很大关系。当时还不清楚有多少基因影响寿命，但 1988 年，约翰逊与一位名叫戴维·弗里德曼 (David Friedman) 的热情本科生合作，得出了一个惊人的结论，这与传统观点完全相反，传统观点认为许多基因（每个基因都发挥着微小的作用）都会​​影响寿命。相反，事实证明，一个基因的突变（两人称之为 age-1）可以延长寿命。约翰逊进一步表明，具有 age-1 突变的线虫在所有年龄段的死亡率都较低，而它们的最大寿命是正常线虫的两倍多。最大寿命，即人口前 10% 的寿命，被认为是衡量衰老影响的更好方法，因为平均寿命还会受到各种其他不一定与衰老有关的因素的影响，比如环境危害和抵抗疾病的能力。