人类细胞图谱正在精确定位我们身体的分解位置

许多罕见的肌肉疾病，例如杜氏肌营养不良症，都是由单个基因的非典型版本引起的。

但患有这种疾病的人体内的每个细胞都含有这种变异。所以问题是：这种基因如何引发骨骼肌疾病，而不是心脏或肠道疾病？毕竟，这些器官含有自己的肌肉类型。

本周，一组细胞生物学家和遗传学家的研究表明，许多肌肉疾病不是由肌肉细胞中表达的基因引起的，而是由肌肉细胞周围的所有支持细胞中表达的基因引起的。这一发现是本周在《科学》杂志上发表的四项研究之一，由人类细胞图谱组织共同完成。人类细胞图谱组织是一项由政府研究机构和几家非营利组织资助的国际合作项目，旨在对人体的每个细胞进行分类。它暗示了细胞图谱组织的力量，它阐明了我们基因中的原始信息如何被用来组装一个活生生的、会呼吸的人类。

“人们通常认为基因组是生物体的蓝图，但这并不准确，”斯坦福大学和陈-扎克伯格生物中心的生物工程师斯蒂芬·奎克 (Stephen Quake) 在周二的人类细胞图谱新闻发布会上表示。“基因组更像是一个零件清单。”每个细胞只使用其 DNA 中的一组特定片段来构建所需的蛋白质，无论其作用是传输电脉冲还是泵血。

肌肉还充满了脂肪细胞、神经和结缔组织，所有这些都专门作为一个器官一起工作。该联盟的工作得出了一个关键的见解：肌肉纤维与破损的工具可能会导致肌肉营养不良——但功能失调的脂肪细胞或神经细胞也可能造成肌肉营养不良。

人类细胞图谱研究人员几乎可以全知全能，他们开始了解全身细胞如何利用基因蓝图来创造维持生命的器官。他们还可以开始查明单个基因如何导致细胞功能失调，进而导致全身疾病。他们的研究记录了多项技术进步和实验——从手术到从冷冻组织中提取信息，再到计算工具——这些技术进步和实验使研究人员能够同时观察来自 30 多个器官的 50 万个人类细胞。

生物技术公司 Genentech 的研究和早期开发主管、Cell Atlas 联合主席、肌肉疾病研究的合著者 Aviv Regev 将这项工作比作谷歌地图，能够清晰地放大特定细胞内的特定分子。“你可以缩小地图，然后说，‘这是细胞彼此排列的方式，这是它在器官内的位置，’”她说。

在过去十年中，研究人员已经熟练掌握了单个细胞（如单条肌肉纤维）的功能。但地图式视角将使生物学家能够探究细胞与邻近细胞之间的关系，以及是什么原因导致神经细胞等在身体不同部位存在差异。

“如果你从治疗的角度来考虑这个问题，”雷格夫说道，“如果受损的是组织中的新细胞，那么修复肌肉细胞就没有意义了。”

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有了图谱，疾病的神秘特征突然变得有意义了。杜氏肌营养不良症患者体内有一种畸形的蛋白质，这种蛋白质通常用于帮助肌肉组织在使用后愈合，有时会出现极其痛苦的胃肠道疾病。“这很难解释，”雷格夫说。“为什么？你的运动系统和肠道问题之间有什么关系？”事实证明，导致杜氏肌营养不良症的基因不仅在肌肉组织中表达，还在食道内壁和控制肠道的神经系统中表达。该基因的影响遍布全身，说明了它如何导致这两种症状。

尽管研究小组确定了基因表达、特定细胞和疾病之间的数千种可能联系，但基因泰克公司的博士后研究员、论文的主要作者 Gökçen Eraslan 警告说，这些都只是假设。“这不是一篇关于肌肉的论文，”他说——相反，这是一种观察肌肉以产生全新研究问题的方法。

其中一个问题是我们如何研究肌肉疾病。小鼠是杜氏肌营养不良症的经典实验室模型，在细胞层面上，小鼠对这种疾病的感受与人类截然不同。除其他外，人类使用肌肉纤维中脂肪细胞中的大量特征基因，而小鼠则没有。

“这是一个非常引人注目的例子，表明人类和老鼠并不相同，”雷格夫说。“当我们开发药物等时，我们经常与老鼠打交道——我们必须这样做——但知道哪些是相同的，哪些是不同的，真的很重要。”

追踪单个基因从变异到细胞再到疾病是该项目追踪疾病的最直接方法。研究人员还研究了与基因簇相关的疾病，如 2 型糖尿病或心脏病。在这些情况下，遗传学家以前发现了风险因素，但没有从基因到疾病的明确途径。然而，该图谱提供了线索。

2 型糖尿病的风险基因存在于某些与胰岛素抵抗有关的肌肉细胞中。但哈佛大学遗传学家、这项研究的合著者阿耶莱特·塞格雷 (Ayellet Segrè) 表示，这些基因也存在于血管内壁和心脏中。尽管塞格雷指出这仍是一种可行的理论，但观察结果表明“在这些 [血管] 中起作用的基因可能会影响患血管疾病的风险增加”——这意味着这两种疾病都有潜在的细胞根源。

另一项分析表明，精子和某些肺细胞使用相同的基因组。“起初我们真的很困惑，”埃拉斯兰说。但当他们查阅医学文献时，他们发现支气管炎和精子功能之间存在着有据可查的现实联系。事实证明，这两种细胞都依赖同一组基因来构建纤毛，即为精子提供动力并清洁肺部表面的挥动“尾巴”。

“有些模式在放大后会变得非常明显，”Eraslan 说。“过去十年的情况就是如此——研究选取一个组织并尽可能放大。但有些模式只有缩小后才会显现出来。”细胞类型之间隐藏的遗传联系可能遍布我们的身体——没有地图我们就看不到它们。