人类基因组的最后一块缺失部分已被破译

尽管 Y 染色体具有男子气概，但它却是人类基因组 46 条染色体中最小的一条。它只占人类细胞总 DNA 的 2%。但由于 Y 染色体上似乎有无穷无尽的重复碱基，因此它是最难测序的染色体之一。科学家最初认为它只不过是一片基因荒原，只适合制造精子。

但事实上，情况并非如此。随着基因技术的发展，我们对 Y 染色体重要性的认识也越来越深刻。例如，老年男性的 Y 染色体缺失与癌症和其他慢性疾病的风险增加有关。其基因以某种方式参与了多种生物过程。但几十年来，超过一半的 Y 染色体仍未测序，其在人类健康中的作用仍是一个谜。

神秘时代即将结束。遗传学家首次组装了 Y 染色体的完整序列。国际端粒到端粒 (T2T) 联盟增加了 3000 多万个新碱基对的数据，并确定了 41 个新的蛋白质编码基因。今天发表在《自然》杂志上的两项研究对这些发现进行了分析，解释了这条染色体如何影响我们的生殖、进化，甚至肠道微生物群。

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“Y 染色体的完整序列为科学界打开了许多大门，”加州大学旧金山分校医学教授克里斯·刘 (Chris Lau) 表示，他研究人类 Y 染色体，但没有参与这些当前研究。“我们预计可能会有一些惊喜，就像过去我们认为它充满了垃圾材料一样。”

一幅历经百年的画作

自 1905 年发现 Y 染色体以来，生物学家花了 100 多年的时间才构建出完整的 Y 染色体结构。第一个人类基因组于 2003 年 4 月完成，但它留下了一些未知的空白，其中包括 Y 染色体的大片区域。

染色体的重复性使得重建工作面临挑战。加州大学圣克鲁斯基因组研究所副主任、T2T 联盟联合负责人卡伦·米加 (Karen Miga) 表示，染色体上有超过一百万个碱基对排列成长长的重复序列。这些序列被称为回文序列，因为它们从头到尾都是相同的。

所有染色体的基因中都有一些重复序列，但 Y 染色体的重复序列数量异常多。组装这些重复序列是一个费力且昂贵的过程。“研究人员过去很难研究这个问题，因为我们没有合适的工具来重建这些非常复杂的重复序列，”米加说。

长读测序技术和计算组装方法的最新进展使得将每个重复序列按顺序排列变得更加容易。例如，该团队现在可以准确地确定倒位发生的位置（DNA 断裂导致片段以相反的顺序重新插入的位置），并使用该技术来发现其他倒位。

填补数百万空白

新技术补充了当前人类基因组计划中缺失的 3000 多万个碱基对，Y 染色体上总共有 62,460,029 个碱基对。Miga 表示，Y 染色体显示出一种独特的 DNA 序列组织，奇怪的是，这种组织在其他染色体中是看不到的。她认为，需要大量新的生物学知识来了解这种组织背后的进化原因，以及染色体的各个部分如何与人类功能相对应。

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研究团队已经在重塑科学方面取得了一些进展。这些新发现的序列纠正了人类基因组参考序列中的几个错误和假设。它们还为 Y 染色体如何塑造人类生命提供了新的见解。

刘说：“这是人类基因组领域极其重要的发现。”

生育力和蛋白质

Y 染色体含有许多调节精子产生的基因。米加表示，其中一些新发现的重复基因组区域也参与了这一过程。“了解人与人之间可能存在的差异可以真正为不孕不育等问题提供信息，以及这一过程如何随时间而遗传。”

Y 染色体测序还发现了 41 个新的蛋白质编码基因，其中 38 个是TSPY基因家族的额外拷贝，据信该基因家族与精子生成有关。它们可能还与男性性征的发育有关，但还需要更多研究来确定它们的具体作用。

人类进化的变化

商业祖先网站使用 Y 染色体来追踪父系血统。新的 DNA 序列可以进一步帮助研究人员了解人类随着时间的推移如何进化。在第二项研究中，遗传学家检查了 43 名遗传不同的男性的 Y 染色体。他们发现个体之间存在大量遗传变异。

在染色体的某些部分，其组成部分——核苷酸——在男性中非常相似。但 Y 染色体中一半富含基因的区域的突变率较高，携带大量倒位，比基因组的大多数其他部分都要高。这些遗传变异的差异可能已经进化为具有一些重要的生物学功能，尽管这些功能是什么尚不清楚。

纠正细菌混乱

在分析基因样本时，研究人员经常使用数据库来筛选属于人类 DNA 的序列。如果在人类基因组的现有模型中找不到这些序列，科学家很可能会断定这些物质属于细菌。新研究表明，一些尚未进入人类数据库的 Y 染色体序列被错误地标记为细菌。

毕竟不是垃圾

遗传学家将继续从这个数据宝库中挖掘新发现。对 Y 染色体的进一步分析可能会阐明该染色体与人类健康和疾病的关系。
刘说，这些信息“将有利于人类进化和迁徙、法医学的研究，以及人类疾病诊断和预后发展中的许多转化应用，特别是疾病和癌症等中Y染色体嵌合性丢失的科学原因。”